Hvad er Lille kar-Sygdom (SVD)?

Link: http://www.uvm.edu/~lcasvd/whatis.html

SVD refererer til patologiske processer, der påvirker struktur og funktion af små gennemtrængende fartøjer i hjernen. Blandt de vigtige fremskridt inden for lille kar-sygdom (SVD) har været identifikation af gener, der er involveret i to Mendelian former for ikke-hypertensive voksen-debut SVD—CADASIL og CARASIL, der deler en række kliniske og patologiske funktioner, herunder markeret død af mediale glatte muskelceller (de sydlige middelhavslande) af små blodkar i hjernen.

Flere linjer af beviser tyder på, at genetisk disposition faktorer bidrager til forekomsten af sporadiske SVD som en del af en multifaktoriel disposition5. Alt i alt, CADASIL/CARASIL og de sporadiske former for SVD ligner hinanden på neuropathological og kliniske niveauer. Dette tyder på, at monogenic (CADASIL/CARASIL) og fælles ikke-Mendelian former for SVD kan have nogle af de samme molekylære grundlag. Ja, der er voksende beviser for, at varianter i gener, der ligger til grund for Mendelian sygdomme også kan modulere risiko for komplekse former af den samme sygdom1.

CADASIL og CARASIL

klik for at forstørre

Naturlige historie af de vigtigste kliniske manifestationer af CADASIL. Den nøjagtige alder for debut eller præsentation af MR-abnormiteter, der er usikre (stiplet linje). Men, T2 hvide substans abnormiteter gradvist at stige, og bliver konstant på omkring 35 år.
Fra Chabriat H et al. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):643-53. Gennemgang.

CADASIL er forårsaget af mutation til NOTCH3 genet, hvilket medfører et ulige antal af cystein rester til at være til stede i en eller flere af epidermal growth factor gentagelser (EGFR) kodet af genet.
Fra Chabriat H et al. Lancet Neurol. 2009 Jul;8(7):643-53. Gennemgang.

CADASIL Cerebral utosomal Dominant rteriopathy med Subcortical jegnfarcts og Leukoencephalopathy), med en autosomal dominant form for transmission, er en arketypisk SVD, der fremstår som de mest almindelige arvelige årsag til slagtilfælde og vaskulær demens på verdensplan3. Undersøgelser viser, at sygdommen er forårsaget af stereotype missense mutationer, der ændrer antallet af cystein rester i den ekstracellulære domæne af NOTCH3, en transmembran receptor, der gennemgår en række proteolytiske skel ved ligand binding, at frigive den ekstracellulære domæne (NOTCH3E) og i sidste ende aktivere intracellulære domæne (NOTCH3ICD) til at translocate til kernen, hvor det virker som en transkriptionel aktivator3,20,25. NOTCH3 er overvejende udtrykt i de sydlige middelhavslande i voksne, og er afgørende for modning og funktion af små fartøjer7.

I overensstemmelse med dette, er den centrale patologiske funktion af CADASIL er unormal multimerization og ekstracellulær aflejring af NOTCH3E ved plasma membranen i de sydlige middelhavslande i små blodkar, og i ekstracellulær indskud kaldet Kornede Osmiophilic Materiale (GOM)19,22. Desuden genetiske beviser tyder stærkt på, at CADASIL patogenese indebærer en NOTCH3 gain-of-roman-funktion (neomorphic) mekanisme, som er sandsynligvis relateret til den GOM indskud. Det vides ikke, om disse mutationer også påvirke NOTCH3 transkriptionel aktivitet, og om det bidrager til sygdommen proces18.

CARASIL Cerebral utosomal Recessive rteriopathy med Subcortical jegnfarcts ogLeukoencephalopathy), overvejende rapporteret i Japanske familier, er en sjælden autosomal recessiv SVD med en mere kompleks fænotype, der omfatter tidlig skaldethed og spondylosis. Sygdommen er forårsaget af recessive tab-af-funktion mutationer i HTRA1, der udskilles serin protease. Nylige undersøgelser tyder på en sammenhæng mellem disse mutationer og nedsat transforming growth factor (TGF)-β familie signalering via reduceret spaltning af proTGF-ß115,26. På trods af disse store fremskridt, men vores forståelse af potentielle mekanistiske links mellem NOTCH3 og HTRA1 mutationer, og den patologiske og kliniske konsekvenser, er stadig rudimentære.